Antidepresivi

aplikacijo

Prvi klinično pomemben antidepresiv je bil odkrit po naključju leta 1956. Šlo je za triciklični antidepresiv (TCA) imipramin.1 V laboratorijskih študijah je bilo kasneje dokazano, da ta zdravila povečajo sinaptične koncentracije serotonina in noradrenalina, zato se domneva, da so ti učinki odgovorni za njihove antidepresivne učinke. Desetletja kasneje so razvili številne antidepresive, ki z nekaj izjemami spodbujajo monoaminsko nevrotransmisijo.

Za antidepresive so bile opisane naslednje indikacije:

  • Anksioznost in obsesivno-kompulzivne motnje
  • Napadi panike
  • posttravmatska stresna motnja
  • motnje spanja
  • Odtegnitveni sindromi
  • predmenstrualni sindrom
  • motnje hranjenja
  • kronične bolečine

učinek

Dokaj zgodaj so ugotovili, da imajo nastopi nevrokemični in terapevtski učinki antidepresivov zelo različne časovne lestvice, s povečanjem funkcije monoamina v nekaj urah po dajanju zdravila in kliničnim izboljšanjem simptomov, ki pogosto traja od dni do tednov. Novi raziskovalni pristopi zato poskušajo bolj neposredno zajeti nevrobiološke procese, ki bi lahko bili osnova te zamude, z upanjem, da bi lahko razvili hitro delujoče antidepresive.

Nevrokemijske teorije

Učinkovita latenca antidepresivov je raziskovalce privedla do preučevanja nevroadaptivnih sprememb, ki so se razvile v dneh in tednih po začetku zdravljenja z antidepresivi. Osnovna predpostavka je bila, da so nevrobiološke prilagoditvene spremembe, ki so pravočasno povezane z nastopom terapevtskega odziva, bolj neposreden cilj novih antidepresivov.

Teorija nevroplastičnosti

Z razjasnitvijo molekularnih in celičnih poti, ki uravnavajo delovanje nevronov, so raziskave presegle monoaminske nevrotransmiterske receptorje in se osredotočile na znotrajcelične signalne kaskade, izražanje genov in prevajanje beljakovin kot osrednjih dejavnikov pri učinkih antidepresivov. Raziskave nevroplastičnosti so pri tem zelo pomembne. Nevroplastičnost je temeljni proces, na katerem temelji učenje in spomin, pa tudi sposobnost nevronskih sistemov, da absorbirajo in se prilagajajo okoljskim dražljajem ter nato razvijejo ustrezne prilagoditvene odzive na dražljaje, povezane s prihodnostjo. Obstajajo dokazi, da lahko na sinaptično plastičnost vpliva kronični stres in da lahko antidepresivi te učinke izničijo in obrnejo

Stranski učinki

Učinkovitost antidepresivov se običajno razvije šele po 2-6 tednih zaužitja, medtem ko se možni neželeni učinki pojavijo že na začetku zdravljenja. Odvisno od aktivne sestavine se profil neželenih učinkov razlikuje, kar lahko najdete v ustreznih tehničnih informacijah.

Interakcije

Zaradi izrazite heterogenosti različnih antidepresivov se profil interakcij precej razlikuje glede na zdravilno učinkovino. To lahko najdete v strokovnih informacijah za posamezno zdravilo.

Kontraindikacije

Glede na zdravilno učinkovino obstajajo različne kontraindikacije, ki jih najdete v ustreznih strokovnih informacijah.

Aktivne sestavine

Triciklični antidepresivi (TCA)

Po odkritju antidepresivnega učinka TCA je ta razred snovi hitro postal najpogosteje uporabljen razred zdravil za zdravljenje depresije. Kmalu pa so bila razvita tudi druga zdravila, ki bolj selektivno zavirajo ponovni privzem serotonina in noradrenalina in tako zmanjšujejo antiholinergične neželene učinke. TZA blokira muskarinske acetilholinske in histaminske receptorje, pa tudi α1-adrenoreceptorje tudi v terapevtskih odmerkih, zato vodi do neželenih učinkov, kot so suha usta, zaprtje, motnje spanja in hipotonične motnje krvnega obtoka. Že majhni preveliki odmerki so lahko kardiotoksični in povzročajo aritmije.

Selektivni zaviralci ponovnega privzema serotonina (SSRI)

Nacionalne in mednarodne smernice zato priporočajo uporabo selektivnih zaviralcev ponovnega privzema serotonina (SSRI) kot prvo zdravljenje večje depresije. SSRI, kot so citalopram, escitalopram, fluoksetin, fluvoksamin in paroksetin, v terapevtskih odmerkih selektivno zavirajo pri ponovnem privzemu serotonina.

Selektivni zaviralci ponovnega privzema noradrenalina

Drugi selektivni zaviralci ponovnega privzema monoamina so selektivni zaviralci ponovnega privzema noradrenalina (SNRI), kot je z. B. reboksetin. Vendar se zdi, da je v nekaterih metaanalizah reboksetin manj učinkovit kot SSRI, ti rezultati pa so lahko posledica razmeroma slabega prenašanja.

Selektivni zaviralci ponovnega privzema noradrenalina / dopamina (SNDRI)

Druga učinkovina je bupropion, ki zavira ponovni prevzem noradrenalina in dopamina.

Selektivni zaviralci ponovnega privzema serotonina / noradrenalina (SSNRI)

SSNRI, kot je B. Venlafaksin, duloksetin in milnacipran imajo dvojni način delovanja in zavirajo privzem nevrotransmiterjev serotonina in noradrenalina.

Zaviralci ponovnega privzema serotonina in delni agonizem

Nedavni razvoj dogodkov je privedel do zdravil, ki blokirajo ponovni privzem serotonina, hkrati pa vplivajo na različne podtipe 5-hidroksitriptaminov (5-HT). Na primer, vilazodon ima delno agonistično aktivnost na receptorju 5-HT1A, medtem ko se vortioksetin veže na več drugih podtipov receptorjev 5-HT (5-HT1A, 5-HT1B, 5-HT1D, 5-HT3 in 5-HT7). Vendar ni povsem jasno, ali imajo ta zdravila prednosti pred SSRI.

Noradrenergični in posebej serotoninergični antidepresivi (NaSSA)

Nekateri antidepresivi tudi ne delujejo tako, da blokirajo ponovni prevzem noradrenalina in serotonina. Primer tega je tetraciklična spojina mirtazapin, ki blokira adrenergične receptorje α2 in s tem povzroči sproščanje noradrenalina. Mirtazapin blokira tudi receptorje 5-HT2A in 5-HT2C in tako poveča sproščanje noradrenalina in dopamina v kortikalnih regijah.Podoben antagonistični učinek na receptorje 5-HT2C je predlagan za zdravilno učinkovino agomelatin. Vprašljivo je, ali agomelatin v kliničnih odmerkih blokira receptorje 5-HT2C.

Zaviralci monoaminooksidaze (MAOI)

MAO zavirajo encime monoaminooksidaze. Ločimo med monoaminooksidazo-A (MAO-A) in monoaminooksidazo-B (MAO-B), ki monoamine razgradijo z deaminacijo na ustrezne aldehide, amonijak in vodikov peroksid. Z zaviranjem teh encimov se zavre razgradnja serotonina, noradrenalina in dopamina. Zaviralce MAO lahko razdelimo na selektivne, neselektivne in reverzibilne ali ireverzibilne inhibitorje.
Primeri MAOI so:

  • Neselektivni ireverzibilni MAOI, npr. B. Tranilcipromin.
  • Selektivni ireverzibilni zaviralci MAO-B, npr. B. selegilin in razagilin
  • Selektivni reverzibilni zaviralec MAO-A, npr. B. Moklobemid

Fitofarmacevtski izdelki

Izvlečki šentjanževke (Hypericum perforatum) so se v kliničnih študijah izkazali za učinkovite pri zdravljenju blage do zmerne depresije. Njihova uporaba je smiselna predvsem zato, ker se zdi, da je prag zaviranja pacientov glede zdravil rastlinskega izvora nižji kot pri sintetičnih učinkovinah.

Hitro delujoči antidepresivi

Dokazano je, da en odmerek anestetika ketamina, nekonkurenčnega antagonista NMDA (N-metil-D-aspartat), v nekaj urah povzroči hiter antidepresivni učinek. Zdravilna učinkovina ima ta učinek tudi pri bolnikih, ki se niso odzvali na dva ali več tipičnih antidepresivov (npr. SSRI ali SNRI). Ketamin povzroči paradoksalno povečanje zunajceličnega glutamata v medialni prefrontalni skorji in vodi do sproščanja BDNF, ki je odvisno od aktivnosti (možganski nevrotrofični faktor, živčni rastni faktor), kar bi lahko bil vzrok hitrega sinaptogenega odziva.
Sproščanje BDNF, odvisno od aktivnosti, ločuje ketamin od tipičnih antidepresivov, ki le počasi povečajo izražanje BDNF, ne pa tudi sproščanja BDNF.

V ZDA je razpršilo za nos, ki vsebuje esketamin, od marca 2019 odobreno za zdravljenje hude depresije v kombinaciji s SSRI ali SNRI, če se bolniki v trenutni epizodi niso odzvali na vsaj dve različni antidepresivni terapiji.