Uvedba zdravila VITRAKVI (larotrektinib)

Kaj je zdravilo VITRAKVI in za kaj ga uporabljamo?

VITRAKVI z zdravilno učinkovino larotrektinib iz Bayerja je prvo zdravilo proti raku, ki ga je Evropska komisija v EU odobrila od tumorja. Zdravilo bo na voljo 15. oktobra 2019.

VITRAKVI se uporablja kot monoterapija za zdravljenje odraslih in pediatričnih bolnikov s solidnimi tumorji z fuzijo genov nevrotrofične tirozinske receptorske kinaze (NTRK), kadar:

  • lokalno napredovala ali metastatska bolezen
  • kirurška resekcija bi povzročila hudo obolevnost
  • zadovoljive možnosti terapije niso na voljo

Kako se zdravilo VITRAKVI uporablja?

Zdravilo VITRAKVI je namenjeno peroralni uporabi in bo na voljo v obliki kapsule ali raztopine z enakovredno oralno biološko uporabnostjo.

odmerek

Pri odraslih je priporočeni odmerek 100 mg larotrektiniba dvakrat na dan do napredovanja bolezni ali dokler ne pride do nesprejemljive toksičnosti.

Pri otrocih in mladostnikih je odmerek odvisen od telesne površine (Površina telesa, BSA). Priporočeni odmerek je 100 mg / m2 larotrektiniba dvakrat na dan (največ 100 mg na odmerek) do napredovanja bolezni ali dokler ne pride do nesprejemljive toksičnosti.

Kako deluje VITRAKVI?

Larotrektinib je konkurenčen in selektivni zaviralec kinaze receptorja tropomiozin (TRK) za adenozin trifosfat (ATP). Fuzijski tumorji TRK nastanejo zaradi fuzij genov nevrotrofne tirozinske receptorske kinaze (NTRK). Nastali novi kimerni onkogeni proteini se izrazijo aberantno in vodijo do konstitutivne kinazne aktivnosti. To aktivira celične signalne poti, ki sodelujejo pri celični proliferaciji in preživetju celic, ter vodi do fuzijsko pozitivnih tumorjev TRK.

Kontraindikacije

Zdravila VITRAKVI ne smete uporabljati, če je znana preobčutljivost za zdravilno učinkovino.

Stranski učinki

Varnost zdravila VITRAKVI je bila ocenjena pri 125 bolnikih s fuzijsko pozitivnimi tumorji TRK v kliničnih študijah NAVIGATE in SCOUT. Med varnostno populacijo so bili vključeni bolniki s srednjo starostjo 45 let; 30% jih je bilo pediatričnih bolnikov. Najpogostejši neželeni učinki (≥ 20%) zdravila VITRAKVI so bili v padajočem vrstnem redu pogostnosti:

  • Utrujenost (32%)
  • zvišan ALT (31%)
  • Omotica (30%)
  • povečan AST (29%)
  • Zaprtje (29%)
  • Slabost (26%)
  • Anemija (24%)
  • Bruhanje (20%)

Zaradi neželenih učinkov, povezanih z zdravljenjem, so zdravilo VITRAKVI trajno ukinili pri 3% zdravljenih bolnikov.

Interakcije

Larotrektinib je substrat za citokrom P450 (CYP) 3A, P-glikoprotein (P-gp) in beljakovine, odporne proti raku dojke (BCRP). Močni zaviralci CYP3A, P-gp in BCRP lahko ob sočasni uporabi povečajo plazemske koncentracije larotrektiniba. Sem spadajo: atazanavir, klaritromicin, indinavir, itrakonazol, ketokonazol, nefazodon, nelfinavir, ritonavir, sakvinavir, telitromicin, troleandomicin, vorikonazol ali grenivka.
Močni ali zmerni induktorji CYP3A in P-gp, kot so B. karbamazepin, fenobarbital, fenitoin, rifabutin, rifampicin ali šentjanževka lahko ob hkratni uporabi znižajo koncentracijo larotrektiniba v plazmi. Hkratno uporabo substratov CYP3A z ozkim terapevtskim indeksom (npr. Alfentanil, ciklosporin, dihidroergotamin, ergotamin, fentanil, pimozid, kinidin, sirolimus ali takrolimus) je treba izvajati previdno. In vitroŠtudije tudi kažejo, da je larotrektinib induktor CYP2B6. Sočasna uporaba lahko zmanjša izpostavljenost substratom CYP2B6 (npr. Bupropion, efavirenz). Poleg tega ni mogoče izključiti, da lahko uporaba larotrektiniba skupaj s substrati OATP1B1 (npr. Valsartan, statini) poveča njihovo izpostavljenost. Sočasna uporaba larotrektiniba s substrati CYP2C8, CYP2C9 ali CYP2C19 (npr. Repaglinid, varfarin, tolbutamid ali omeprazol) lahko zmanjša njihovo izpostavljenost. Ženskam, ki uporabljajo sistemske hormonske kontraceptive, je treba tudi svetovati, naj uporabljajo pregradno metodo, saj ni znano, ali lahko larotrektinib zmanjša njihovo učinkovitost.

Študijska situacija

Evropska agencija za zdravila (EMA) je larotrektinib odobrila na podlagi zbranih kliničnih podatkov 102 bolnikov (93 bolnikov iz primarne analize in nadaljnjih 9 bolnikov s primarnimi tumorji CNS), ki so sodelovali v študiji I. faze pri odraslih, je sodeloval v študiji faze II NAVIGATE z odraslimi in mladostniki ter študiji faze I / II SCOUT pri otrocih in mladostnikih. Skupna stopnja odziva (skupna stopnja odziva, ORR) je bilo 72% (95% IZ: 62; 81) v primarni analizirani populaciji (n = 93), vključno s 16% s popolnim odzivom (popoln odgovor, CR) in 55% z delnim odzivom (delni odziv, PR). Druga analiza, ki je vključevala bolnike s primarnimi tumorji osrednjega živčevja, je ugotovila, da je ORR 67% (95% IZ: 57; 76), vključno s 15% s CR in 51% s PR. V času ocene v naboru podatkov za združeno analizo nista bili doseženi niti mediana trajanja odziva niti mediana preživetja brez napredovanja bolezni (n = 102). Trajanje odziva je bilo od> 1,6 do> 38,7 meseca in je bilo pri 75% bolnikov, ki so se odzvali na zdravljenje, 12 mesecev ali več. 88% (95% IZ: 81; 95) bolnikov iz primarne analize (n = 93) je bilo še eno leto po začetku zdravljenja.

Larotrektinib je pokazal tudi pozitiven varnostni profil: pri 125 bolnikih, vključenih v analizo varnosti, je bila večina neželenih učinkov stopnje 1 ali 2. Pri 3% bolnikov je bilo zaradi neželenih učinkov zdravila treba zdravljenje prekiniti. Po Bayerjevih besedah ​​so larotrektinib v kliničnih študijah preučevali v 29 različnih histologijah, kot so rak pljuč in ščitnice, melanom, prebavni tumorji, kot so rak debelega črevesa, rak trebušne slinavke, karcinom žolčevoda ali sindroma slepiča, sarkom, tumorji centralnega živčni sistem, določen pediatrični rak slinavke.