Nova predstavitev zdravila Kaftrio za cistično fibrozo

ozadje

Trojna kombinacija Kaftrio proizvajalca zdravil Vertex Pharmaceuticals je v Evropi odobrena od 21. avgusta 2020. V ZDA je zdravilo oktobra 2011 dobilo odobritev pod blagovno znamko Trikafta. Tri aktivne sestavine tezakaftor, eleksakaftor in ivakaftor delujejo na kanal CFTR (Transmembrane Condutance Regulator cistične fibroze), katerega kanalska funkcija pri bolnikih s cistično fibrozo je genetsko okvarjena ali deluje le v omejenem obsegu. Posledično prihaja do močnih motenj v ravnotežju slane vode. V Evropi je treba zdravilo Kaftrio predpisati v kombinaciji z zdravilom Ivacaftor (Kalydeco). Zdravilo bo na voljo v Nemčiji od 15. septembra.

Kaj je Kaftrio in za kaj se uporablja?

Kaftrio se uporablja kot kombinirano zdravljenje z ivakaftorjem 150 mg za zdravljenje cistične fibroze (CF) pri bolnikih, starih 12 let ali več, ki so homozigoti za mutacijo F508del v genu CFTR ali heterozigoti za mutacijo F508del v genu CFTR in imajo mutacija funkcije (MF).

Če pacientov genotip ni znan, je treba z metodo genotipizacije potrditi prisotnost dveh mutacij F508del ali eno mutacijo F508del in eno minimalno funkcijsko mutacijo.

Kako se zdravilo Kaftrio uporablja?

Zdravilo Kaftrio je namenjeno peroralni uporabi in ga je treba jemati skupaj z mastnim obrokom. Med zdravljenjem z zdravilom Kaftrio se je treba izogibati hrani ali pijačam, ki vsebujejo grenivko.

odmerek

Priporočeni odmerek sta dve tableti (75 mg ivakaftorja / 50 mg tezakaftorja / 100 mg eleksakaftorja) zjutraj in ena ivakaftor 150 mg tableta zvečer, v razmiku približno 12 ur.

Kako deluje Kaftrio?

Kaftrio deluje kot modulator CFTR. CFTR je kloridni kanal na celični površini. Če je beljakovina zaradi mutacije nepravilno zložena ali manjka, se moti izmenjava soli in vode, zaradi česar na sluznicah nastane viskozna sluz zaradi zmanjšane vsebnosti vode, kar povzroči pljuča, prebavni sistem in drugi organi.

Elexacaftor in Tezacaftor sta korektorja CFTR, ki se vežeta na različna mesta na beljakovini CFTR in tako aditivno učinkujeta na celično predelavo in transport F508del-CFTR ter s tem na količino beljakovin CFTR na celični površini v primerjavi z vsakim povečanjem obeh aktivnih samo sestavine.

Ivacaftor poveča verjetnost odprtja CFTR kanala (ali prehodne aktivnosti) proteina CFTR na celični površini. Eleksakaftor, tezakaftor in ivakaftor tako vodijo do povečanja količine in funkcije F508del-CFTR na celični površini, kar vodi do povečane aktivnosti CFTR.

Kontraindikacije

Zdravila Kaftrio ne smete uporabljati, če ste preobčutljivi za zdravilne učinkovine ali katero koli sestavino zdravila.

Stranski učinki

Najpogostejši neželeni učinki pri bolnikih, starih 12 let ali več, ki so prejemali zdravilo Kaftrio v kombinaciji z ivakaftorjem, so bili:

  • Glavobol (17,3%)
  • Driska (12,9%)
  • Okužba zgornjih dihal (11,9%)

Interakcije

Pri uporabi zdravila Kaftrio lahko pride do interakcij z naslednjimi spojinami:

  • Induktorji CYP3A: Ker so eleksakaftor, tezakaftor in ivakaftor substrati CYP3A (ivakaftor je občutljiv substrat CYP3A), lahko sočasna uporaba povzroči manjšo biološko uporabnost in manjšo učinkovitost.
  • Zaviralci CYP3A
  • Substrati CYP2C9: ivakaftor lahko zavira CYP2C9; zato je pri sočasni uporabi varfarina priporočljivo spremljanje INR (International Normalized Ratio). Druga zdravila, ki lahko povečajo biološko uporabnost, so glimepirid in glipizid; Zato je pri uporabi teh zdravil potrebna previdnost.
  • Zaviralci P-gp: Biološko uporabnost presnovka tezakaftorja M2-TEZ lahko povečamo z uporabo zaviralcev P-gp. Zato je potrebna previdnost pri uporabi zaviralcev P-gp (kot je ciklosporin)
  • Substrati P-gp: Ko smo ivakaftor ali tezakaftor / ivakaftor uporabljali sočasno z digoksinom, občutljivim substratom P-gp, se je AUC digoksina povečala za 1,3-krat, kar je imelo za posledico šibko zaviranje ujemanja P-gp Ivacaftor. Uporaba zdravil Kaftrio in Ivacaftor lahko poveča sistemsko biološko uporabnost zdravil, ki so občutljivi substrati P-gp, kar lahko poveča njihov terapevtski učinek in neželene učinke ali pa je dolgotrajnejše. Pri sočasni uporabi z digoksinom ali drugimi substrati P-gp z ozkim terapevtskim indeksom, kot npr. B. ciklosporina, everolimusa, sirolimusa in takrolimusa je potrebna previdnost in ustrezno spremljanje.
  • Zdravila, ki so substrati nosilcev OATP1B1 in OATP1B3: Elexacaftor in M23-ELX zavirajo vnos OATP1B1 in OATP1B3 in vitro. Tezacaftor / ivacaftor je povečal AUC pitavastatina, substrata OATP1B1, za 1,2-krat. V primeru zdravil, ki so substrat za te prenašalce, npr. Sočasna uporaba z zdravilom Kaftrio v kombinaciji z ivakaftorjem lahko poveča biološko uporabnost teh zdravil, kot so statini, glibenklamid / gliburid, nateglinid in repaglinid.
  • BCRP substrati, kot so B. Rosuvastatin: Eleksakaftor in ivakaftor sta zaviralca BCRP. Pri sočasni uporabi s podlago BCRP je potrebno ustrezno spremljanje.

Študijska situacija

Varnost in učinkovitost zdravila Kaftrio sta bili ocenjeni v dveh kliničnih študijah III. Faze (445-102, 445-103) pri več kot 500 bolnikih. Obe študiji sta pokazali klinično pomembna izboljšanja pljučne funkcije bolnikov in zmanjšanje ravni znojnega klorida.

V prvi študiji pri heterozigotnih bolnikih na F508del z mutacijo MF je zdravljenje povzročilo statistično značilno izboljšanje ppFEV1 za 14,3 odstotne točke (95% IZ: 12,7; 15,8; p <0,0001).

V drugi študiji pri bolnikih, homozigotnih za mutacijo F508del (F / F), je zdravljenje v kombinaciji z ivakaftorjem povzročilo statistično značilno izboljšanje ppFEV1 za 10,0 odstotne točke (95% IZ: 7,4; 12. stoletje), 6; p <0,0001 ) v primerjavi s shemo zdravljenja s tezakaftorjem / ivakaftorjem in ivakaftorjem.