Uvedba zdravila Inrebic za mielofibrozo

Potem ko je FDA leta 2013 zaradi resnih neželenih učinkov ustavila uporabo fedratiniba (ki ga je takrat tržil Sanofi), se zaviralec kinaze Janus zdaj vrača. 11. decembra 2020 je Odbor za zdravila za uporabo v humani medicini priporočil odobritev zdravila Inrebic Evropski agenciji za zdravila (CHMP), kar je Evropska komisija potrdila 10. februarja 2021.

Kaj je zdravilo Inrebic in za kaj ga uporabljamo?

Celgene's Inrebic (fedratinib) je prvo peroralno zdravilo enkrat na dan, ki ima klinično pomemben odziv na zmanjšanje volumna vranice in izboljšanje bremena simptomov, povezanih z boleznijo, pri bolnikih z mielofibrozo, ki se niso odzvali na zdravljenje z ruksolitinibom ali še nimajo JAK -Inhibitor je pokazal.

Zdravilo je odobreno za zdravljenje splenomegalije, povezane z boleznijo (povečanje vranice) ali simptomov pri odraslih bolnikih, ki predhodno niso bili zdravljeni z zaviralcem Janus Associated Kinase (JAK) ali so bili zdravljeni z ruksolitinibom z:

  • Primarna mielofibroza
  • Mielofibroza po policitemiji vera
  • Post-esencialna mielofibroza trombocitemije

O mielofibrozi

Mielofibroza je redka, a resna bolezen pluripotentnih hematopoetskih matičnih in progenitornih celic kostnega mozga, pri kateri disregulacija signalne poti JAK2 vodi do nenormalne proliferacije hematopoeze in patološko povečanega sproščanja različnih citokinov in rastnih dejavnikov. Kot rezultat se kostni mozeg postopoma nadomesti z vlaknastim brazgotinskim tkivom, kar omejuje sposobnost tvorjenja krvnih celic. Motnja lahko med drugim povzroči anemijo, šibkost, utrujenost in povečanje vranice in jeter. V EU vsako leto diagnosticirajo mielofibrozo pri približno 1 od 100.000 ljudi.

Kako se zdravilo Inrebic uporablja?

Zdravilo Inrebic se jemlje peroralno. Kapsul ne smete odpirati, lomiti ali žvečiti.Bolniki, zdravljeni z ruksolitinibom pred začetkom zdravljenja z zdravilom Inrebic, morajo postopoma prekiniti zdravljenje z ruksolitinibom v skladu z informacijami o zdravilu ruxolitinib. Pred začetkom zdravljenja z zdravilom Inrebic in v rednih intervalih je treba zbrati naslednje vrednosti:

  • Tiamin (vitamin B1)
  • popolna krvna slika
  • Jetrna plošča
  • Amilaza / lipaza
  • Dušik sečnine v krvi (BUN)
  • Kreatinin

Pri pomanjkanju tiamina se zdravljenja ne sme začeti, dokler se ravni tiamina ne dopolnijo.

Če je izhodiščno število trombocitov manjše od 50 x 109 / l in absolutno število nevtrofilcev (ANC) manj kot 1,0 x 109 / l, ni priporočljivo začeti zdravljenja z zdravilom Inrebic.

Prvih osem tednov zdravljenja je priporočljivo uporabljati profilaktične antiemetike v skladu z lokalnimi standardi zdravljenja, nato pa nadaljevati, kot je klinično indicirano. Dajanje zdravila Inrebic z obrokom z veliko maščobami lahko zmanjša pogostost slabosti in bruhanja.

odmerek

Priporočeni odmerek zdravila Inrebic je 400 mg enkrat na dan.

Kako zdravilo Inrebic deluje?

Fedratinib je zaviralec kinaze, ki deluje proti Janusovi kinazi 2 (JAK2) in mutacijsko aktivirani tirozin kinazi 3 (FLT3). Zdravilna učinkovina je selektivni zaviralec JAK2, ki ima večjo moč za JAK2 kot v primerjavi z drugimi člani družine JAK (JAK1, JAK3 in TYK2). Nenormalna aktivacija JAK2 je povezana z mieloproliferativnimi novotvorbami, vključno z mielofibrozo in policitemijo vero.

V celičnih modelih, ki izražajo mutacijo aktivirani JAK2 ali FLT3, je Fedratinib zmanjšal fosforilacijo proteinov STAT3 / 5 (signalni pretvorniki in aktivatorji transkripcije; STAT), zaviral celično proliferacijo in inducirano apoptozo.

Pri miših modelih mieloproliferativne bolezni, nadzorovane z JAK2V617F, je fedratinib blokiral fosforilacijo STAT3 / 5, podaljšal preživetje in izboljšal simptome, povezane z boleznijo, vključno z zmanjšanjem števila belih krvnih celic, hematokrita, splenomegalije in fibroze.

Kontraindikacije

Zdravila Inrebic ne smete uporabljati, če ste preobčutljivi za zdravilno učinkovino ali katero koli drugo sestavino zdravila ali med nosečnostjo.

Stranski učinki

Najpogostejši neželeni učinki zdravila Inrebic (ki se lahko pojavijo pri več kot 1 od 10 bolnikov) so:

  • Driska,
  • Slabost
  • Bruhati
  • anemija
  • Trombocitopenija

Najpogostejši resni neželeni učinki zdravila Inrebic (ki se lahko pojavijo pri največ 1 od 10 bolnikov) so anemija in driska.

Interakcije

Fedratinib se in vitro presnavlja z več encimi CYP, večinoma s CYP3A4 in v manjši meri s CYP2C19, pa tudi z monooksigenazami, ki vsebujejo flavin (FMO), zato je treba upoštevati naslednje interakcije:

  • Sočasna uporaba zdravila Inrebic z močnimi zaviralci CYP3A4 poveča izpostavljenost zdravilu Inrebic. Če močnih zaviralcev CYP3A4 ni mogoče nadomestiti, je treba odmerek zdravila Inrebic zmanjšati, če ga dajemo z močnimi zaviralci CYP3A4 (npr. Ketokonazol, ritonavir).
  • Zdravila, ki hkrati zavirajo CYP3A4 in CYP2C19 (npr. Flukonazol, fluvoksamin) ali kombinacija zaviralcev CYP3A4 in CYP2C19, lahko povečajo izpostavljenost fedratinibu in se jim je treba pri bolnikih, ki prejemajo zdravilo Inrebic, izogibati.
  • Aktivne snovi, ki močno ali zmerno inducirajo CYP3A4 (npr. Fenitoin, rifampicin, efavirenz), lahko zmanjšajo izpostavljenost zdravilu Inrebic, zato se jim je treba izogibati.
  • Če naj bi se zdravilo Inrebic dajalo sočasno s substratom CYP3A4 (npr. Midazolam, simvastatin), CYP2C19 (npr. Omeprazol, S-mefetitoin) ali CYP2D6 (npr. Metoprolol, dekstrometorfan), je treba prilagoditi odmerek po potrebi ob natančnem spremljanju varnosti in učinkovitosti.
  • Sočasne uporabe hematopoetskih rastnih faktorjev in zdravila Inrebic niso proučevali. Varnost in učinkovitost sočasne uporabe ni znana.

Študijska situacija

Učinkovitost in varnost fedratiniba pri bolnikih z mielofibrozo so ocenili v osrednjih kliničnih študijah JAKARTA (NCT01437787) in JAKARTA-2 (NCT01523171), v katerih je sodelovalo 608 bolnikov, ki so prejeli več kot en odmerek fedratiniba (od 30 mg do 800 mg) in od tega 459 jih je imelo mielofibrozo.

JAKARTA

JAKARTA je bila randomizirana, s placebom nadzorovana, dvojno slepa, multicentrična, mednarodna študija registracije faze III s tremi kraki pri bolnikih z mielofibrozo, naivnimi z zaviralci JAK. Študija je vključevala 289 bolnikov, ki so bili randomizirani na prejemanje 500 mg fedratiniba (n = 97), 400 mg fedratiniba (n = 96) ali placeba (n = 96).

Primarna končna točka je bila opredeljena kot stopnja odziva bolnikov z zmanjšanjem volumna vranice za najmanj 35% (izmerjeno s slikovnim slikanjem) na koncu šestega cikla (po 24 tednih) v primerjavi z izhodiščem, potrjeno z nadaljnjim pregledom štiri tedne kasneje.

Rezultat:

Primarni končni rezultat je bil dosežen pri bistveno več bolnikih v skupinah z 400 mg (36%) in 500 mg (40%) kot v skupini s placebom (1%) (P <0,001, za oba odmerka)

JAKARTA-2

JAKARTA-2 je bila multicentrična mednarodna študija faze II z eno roko pri bolnikih z mielofibrozo, ki so jih predhodno zdravili z ruksolitinibom.

Primarna končna točka je bila opredeljena kot stopnja odziva bolnikov z vsaj 35-odstotnim zmanjšanjem volumna vranice na koncu šestega cikla (po 24 tednih) v primerjavi z izhodiščem.

Rezultat:

Primarni opazovani dogodek je bil dosežen pri 31% (95% IZ 22%, 41%) bolnikov (populacija ITT).