Hodgkinov limfom

opredelitev

Hodgkinov limfom je primarna, maligna novotvorba limfnega tkiva, ki se je začela z B-celičnim klonom. Patohistološko so zanj značilne velike mononuklearne Hodgkinove celice in večjedrne Reed-Sternbergove celice, po čemer se razlikuje od ne-Hodgkinovih limfomov. Reed-Sternbergove celice so neoplastične velikanske celice, ki imajo vsaj dve veliki vidni jedrni celici, ki jim dolgujejo ime "očesne celice sove". Hodgkinove celice in Reed-Sternbergove celice so v strokovni literaturi pogosto okrajšane kot HRS. Druga značilnost Hodgkinovega limfoma je, da dejanske rakave celice predstavljajo manjšino v tumorskem tkivu. Obkroženi so z reaktivnim vnetnim tkivom, ki vsebuje limfocite, eozinofile, nevtrofilce, histiocite in plazemske celice.

Klinično je za Hodgkinov limfom značilno, da je otekanje prizadetih bezgavk neboleče. Izjema so alkoholne bolečine, pri katerih prizadete bezgavke bolijo, ko bolnik pije alkohol. Alkoholne bolečine so redke, vendar veljajo za patognomonične za Hodgkinov limfom. Hodgkinov limfom lahko povzroči tudi simptome vročine, srbenja, znojenja in izgube teže, ki so povzeti pod izrazom B simptomi.

Ime Hodgkinov limfom izvira iz britanskega zdravnika in patologa sira Thomasa Hodgkina, ki ga je prvič opisal leta 1832.

Histološke podvrste

Na podlagi histološke slike lahko ločimo naslednje štiri podvrste Hodgkinovega limfoma:

  • nodularni sklerozirajoči tip (65% primerov)
  • Mešani tip (25% primerov)
  • z limfociti bogat klasični Hodgkinov limfom (4% primerov)
  • Klasični Hodgkinov limfom z nizkimi limfociti (1% primerov)

Epidemiologija

Hodgkinov limfom je odgovoren za približno 0,5% vseh vrst raka v zahodnem svetu. Pri mladih, starih od 15 do 29 let, Hodgkinov limfom predstavlja več kot 10% vseh vrst raka, v Nemčiji pa vsako leto približno 160 otrok in mladostnikov razvije Hodgkinov limfom. Medtem ko je razširjenost pri ljudeh srednjih let majhna, se pri starejših (75–84 let) spet povečuje.

Ženske in moški v mladosti so približno enako pogosto prizadeti. V starosti je razširjenost večja pri moških kot pri ženskah. Leta 2014 je bilo v Nemčiji približno 1030 ženskam in 1340 moškim diagnosticirano Hodgkinov limfom. Smrtnost na 100.000 ljudi na leto je 0,3 za ženske in 0,5 za moške.

vzroki

Vzroki za Hodgkinov limfom niso jasni. Opisane pa so povezave med naslednjimi dejavniki in razvojem Hodgkinovega limfoma:

  • dedna nagnjenost
  • Pridobitna zaposlitev v predelavi lesa
  • Zdravljenje s fenitoinom
  • Obsevanje ali kemoterapija
  • Okužbe, npr. B. z virusom Epstein-Barr, mikobakterijo tuberkulozo, virusom herpesa tipa 6, virusom človeške imunske pomanjkljivosti (HIV)
  • Imunosupresija, npr. B. po presaditvi
  • prirojena imunska pomanjkljivost, npr.Louisov sindrom (Ataxia teleangiectatica), Klinefelterjev sindrom, Chédiak-Higashijev sindrom, Wiskott-Aldrichov sindrom
  • Avtoimunske bolezni, npr. B. revmatoidni artritis, celiakija, Sjogrenov sindrom, sistemski eritematozni lupus (SLE)

Patogeneza

Hodgkinov limfom nastane kot posledica klonske pretvorbe celic B v patognomonične Reed-Sternbergove celice (celice očesnih sov) in Hodgkinove celice. Vzrok ni znan. Med potekom bolezni se v mnogih primerih razvije počasi napredujoča motnja imunosti, ki jo posredujejo T-celice, zaradi česar je bolnik dovzeten za pogoste bakterijske in atipične glivične, virusne in protozojske okužbe. Poleg tega je pri napredovalem Hodgkinovem limfomu zavirana humoralna imunost. Sorazmerno redke smrti zaradi Hodgkinovega limfoma večinoma povzroči posredno sepsa.

Simptomi

Groba, gumijasta, neboleča oteklina bezgavk je običajno prvi simptom Hodgkinovega limfoma. V 60-70% primerov gre za cervikalno limfadenopatijo. Pri nekaterih bolnikih prizadeta bezgavka boli, ko pije alkohol. Čeprav je ta alkoholna bolečina redka, je patognomonična za Hodgkinov limfom.

Pogosto bolniki s Hodgkinovim limfomom trpijo zaradi simptomov B (spremljajoči simptomi):

  • nepojasnjena vročina (> 38 ° C) pogosto občasno
  • masivno nočno potenje
  • neželena izguba teže do kaheksije
  • srbenje
  • Padec zmogljivosti
  • kasneje: dovzetnost za okužbo

Hodgkinov limfom običajno ni omejen na eno bezgavko, prizadete pa so lahko tudi notranje bezgavke. Vranica (splenomegalija), kostni mozeg in jetra (hepatomegalija) so lahko prizadeto sekundarno.

V primeru velikih tumorskih mas se lahko zaradi povečanega tlaka in mas v prizadetih regijah pojavijo naslednji simptomi:

  • intrahepatična ali zunajhepatična žolčna obstrukcija z zlatenico
  • limfna obstrukcija v medenici ali dimljah z edemi nog
  • stiskanje sapnika z dispnejo
  • Infiltracija pljučnega tkiva z nastankom pljučnih kavern ali abscesov
  • Paraliza zaradi stiskanja hrbtenjače z epiduralno prizadetostjo
  • Hornerjev sindrom in paraliza glasilk, ko so vratni simpatični in ponavljajoči se živec stisnjeni s povečanimi bezgavkami.
  • Kompresije živčnih korenin lahko povzročijo bolečine v živcu.

Diagnoza

Sum na Hodgkinov limfom obstaja, če obstaja neboleče otekanje bezgavk v povezavi z zgoraj opisanimi simptomi B, zlasti če je zgoraj opisana tudi alkoholna bolečina, ki velja za patognomonično za Hodgkinov limfom.

Če sumimo na Hodgkinov limfom, moramo iz prizadete bezgavke odvzeti biopsijo in jo pregledati patohistološko. Ker simptomi B niso vedno prisotni, je treba opraviti tudi patohistološki pregled za vsako otekanje bezgavk nejasnega vzroka, ki traja več kot štiri tedne ali kaže napredovanje. S tem se razjasni, ali gre za Hodgkinov limfom ali drugo bolezen.

Nadaljnje preiskave

Če je sum histografije na Hodgkinov limfom potrjen s histologijo, je treba pri nadaljnjih preiskavah opraviti obseg, stopnjo in dejavnike tveganja, pomembne za terapijo (glejte spodaj). razjasniti. Nadaljnji pregledi vključujejo:

Zdravniški pregled

Pri splošnem fizičnem pregledu, ki vključuje natančen pregled perifernih bezgavk in trebuha (zlasti predel jeter in vranice), je treba dokumentirati vse lokacije, ki so s kliničnega vidika sumljive.

laboratorij

Naslednje vrednosti je treba določiti z laboratorijsko diagnostiko

  • Stopnja sedimentacije eritrocitov (ESR)
  • Krvna slika z diferencialno porazdelitvijo
  • Klinična kemija (Gamma-GT, GOT, GPT, bilirubin, kreatinin, sečna kislina)
  • Alkalna fosfataza (AP)
  • Laktat dehidrogenaza (LDH)
  • Presejalni test za protitelesa HIV1 / 2, hepatitis B (anti-HBs, anti-HBc), hepatitis C (anti-HCV)
  • pri ženskah: ß-HCG test

Rentgen prsnega koša

Izdelava slik v dveh ravninah (p.a. in lateralno) za razjasnitev vpletenosti mediastinuma in za terapijo pomembnega dejavnika tveganja "velik mediastinalni tumor" (glej spodaj)

Računalniška tomografija

Kontrastna računalniška tomografija (CT) vratu, prsnega koša in trebuha za ugotavljanje sumljivih vratnih, aksilarnih, prsnih in trebušnih bezgavk. CT s kontrastom na vratu, prsnem košu in trebuhu se lahko izvede kot en sam pregled kot del pozitronske emisijske tomografije celotnega telesa v povezavi z računalniško tomografijo (PET / CT). PET / CT se uporablja za začetno uprizoritev in kot metoda za stratifikacijsko terapijo v smislu "povečanja odmerka". V primeru pregleda PET pa zakonsko zdravstveno zavarovanje ne zagotavlja, da bodo stroški pokriti. Če ste alergični na kontrastne medije, lahko kot alternativo CT opravite slikanje z magnetno resonanco (MRI).

Citologija in histologija

Diagnozo Hodgkinovega limfoma je treba postaviti pri histološkem pregledu celotne bezgavke ali biopsiji drugega primarno prizadetega organa. Citološki pregled biopsije tanke igle ne zadostuje. Priporočljiva je ocena referenčnega patologa.

Sonografija, MRI, običajni rentgenski žarki

Če ugotovitve CT in PET / CT niso dokončne, lahko za potrditev uporabimo ultrazvočno slikanje, magnetno resonanco in običajne rentgenske žarke (npr. Za oceno stabilnosti v primeru prizadetosti kosti) ali biopsije.

Klasifikacija Hodgkinovega limfoma

Znanstveniki z univerze v Michiganu v mestu Ann Arbor so leta 1971 razvili klasifikacijo Hodgkinovega limfoma (in tudi ne-Hodgkinovega limfoma) na stopnje, ki se še danes uporablja pod imenom Ann Arbor.

Klasifikacija Ann Arbor

  • Faza 1: Vključitev regije bezgavke (regija LK) izvenlimfatične regije (lokalno sodelovanje zunaj limfnega sistema).
  • Faza 2: Vključitev na isti strani trebušne prepone z dvema ali več območji LN ali lokalno omejenimi ekstralimfatičnimi regijami.
  • Faza 3: Vključitev dveh ali več bezgavk ali ekstralimfnih organov na obeh straneh trebušne prepone.
  • Faza 4: Difuzna ali razširjena vpletenost enega ali več ekstralimfnih organov z ali brez vpletenosti limfoidnega tkiva.
  • Dodatek A: Ni simptomov B.
  • Dodatek B: Tipični simptomi B.

Delitev na rizične skupine

Za ustrezno odločitev o terapiji, ki ustreza stadiju, je priporočljivo bolnike razdeliti v rizične skupine na podlagi klasifikacije Ann Arbor ob upoštevanju naslednjih dejavnikov tveganja:

  • Velik mediastinalni tumor> ena tretjina prečnega premera prsnega koša na rentgenskih žarkih ali CT.
  • Prizadetost ekstranoda: širjenje tumorja izven limfnega tkiva (bezgavke, vranica, timus, Waldeyerjev obroček v grlu, dodatki Peyerjeve plošče).
  • Hitrost sedimentacije eritrocitov ≥ 50 mm / h brez simptomov B in ≥ 30 mm / h s simptomi B.
  • Vključitev treh ali več bezgavk.

rizične skupine

  • Zgodnje faze skupine tveganj: stopnja 1 dodatek A ali B in faza 2 A ali B brez dejavnikov tveganja.
  • Srednja (vmesna) stopnja skupine tveganj: stopnja 1 A ali B, stopnja 2 A z enim ali več dejavniki tveganja, stopnja 2 B, če so dejavniki tveganja visoka ESR in / ali ≥ 3 območja bezgavk.
  • Napredne faze skupine tveganj: stopnja 2 B, če so prisotni dejavniki tveganja E in / ali velik tumor mediastinuma, stopnja 3 A ali B, stopnja 4 A ali B.

Diagnostika pred terapijo

Zaradi možnih resnih neželenih učinkov in / ali dolgoročnih posledic je treba osnovno zdravljenje bolnika pojasniti z naslednjimi testi:

  • Zdravje srca: elektrokardiogram, ehokardiogram
  • Delovanje pljuč
  • Delovanje ščitnice (TSH = ščitnični stimulirajoči hormon)
  • Gonadna funkcija

Ker se pri pretežno sorazmerno mladih reproduktivnih letih, ki še niso zaključili načrtovanja družine, razvije Hodgkinov limfom in lahko terapije zmanjšajo plodnost ali povzročijo neplodnost, je treba bolnike seznaniti z ukrepi za zaščito plodnosti.

terapijo

Za ustrezno zdravljenje bolnika s Hodgkinovim limfomom je potrebno tesno sodelovanje zdravnikov iz različnih disciplin, kot so hemato-onkologi, patologi, psiho-onkologi, radiologi, specialisti za nuklearno medicino in radioterapevti, pri nadaljnjem zdravljenju pa tudi splošni zdravnik. Če se pojavijo zapleti ali dolgoročni učinki, povezani s terapijo, je treba pri zdravljenju pacienta vključiti dodatne strokovnjake. Zaradi te kompleksne obravnave so nujni standardizirani in kakovostni postopki.

Nemška študijska skupina Hodgkin (GHSG [German Hodgkin Study Group]) je lahko dokazala, da sodelovanje v klinični študiji poveča preživetje brez napredovanja bolezni. Zato je treba vsakega bolnika s Hodgkinovim limfomom ovrednotiti, ali lahko sodeluje v kliničnem preskušanju.

Odločitev o terapiji je treba sprejeti na podlagi pacientove pripadnosti eni od treh stopenj tveganja (glejte zgoraj).

Zgodnja faza terapije

Kombinirana kemoterapija je priporočljiva kot primarna terapija Hodgkinovega limfoma v zgodnji fazi. Izolirana radioterapija ni priporočljiva. Izjema so bolniki z NLPHL (Hodgkinov limfom, v katerem prevladujejo nodularni limfociti) v stadiju IA brez dejavnikov tveganja, zato jih je treba zdraviti samo z radioterapijo.

Izbrana kemoterapija je shema ABVD:

  • A = adriamicin (doksorubicin)
  • B = bleomicin
  • V = vinblastin
  • D = DTIC (dakarbazin)

Shemo ABVD je treba izvajati v dveh ciklih. Po končani kemoterapiji je treba izvesti radioterapijo.

Terapija vmesne stopnje

Izbrano zdravljenje za bolnike z začetno diagnozo Hodgkinovega limfoma v vmesni fazi je kombinirano zdravljenje, sestavljeno iz več (skupaj štirih) ciklov polikemoterapije, ki ji sledi lokalna radioterapija. Bolnike, starejše od 60 let, je treba, če je mogoče, zdraviti z 2 stopnjama stopnjevanja BEACOPP, ki ji sledita 2 cikla ABVD. Če to ni mogoče, bodo bolniki prejeli 4 cikle ABVD. BEACOPP stopnjevanje vsebuje naslednje učinkovine:

  • Ciklofosfamid
  • Etopozid (etopozid fosfat)
  • Adriamicin
  • Prokarbazin
  • Vincristin
  • Bleomicin
  • Prednizon (prednizolon)

Konsolidacijsko radioterapijo je treba izvesti po kemoterapiji.

Terapija napredne faze

Napreden Hodgkinov limfom se običajno zdravi s polikemoterapijo, ki ji sledi radioterapija. Za odrasle <60 let je priporočljivo stopnjevanje terapije z BEACOPP. Število ciklov je odvisno od vmesnega uprizoritve s PET / CT, ki ga je treba izvesti po 2 ciklih.

Terapija Hodgkinovega limfoma mora biti prilagojena podskupinam (bolniki, starejši od 60 let, s Hodgkinovim limfomom in NLPHL, povezanim s HIV) in glede na uspeh terapije.

Terapija relapsa

Terapija relapsa je običajno sestavljena iz velikih odmerkov kemoterapije z avtologno presaditvijo matičnih celic. Predpogoj za ta terapevtski pristop pa je uspešna reševalna kemoterapija. Reševalna terapija se šteje za uspešno, če je bilo ubitih> 50% malignih celic, torej dosežena delna remisija. Reševalna terapija sestoji npr. B. iz štirih blokov kemoterapije (z ifosfamidom, gemcitabinom, prednizolonom, vinorelbinom [IGEV]), ki se dajejo tik pred zdravljenjem z velikimi odmerki. Reševalno terapijo lahko izvedemo tudi z brentuksimabom / vedotinom ali v primeru neodziva z drugim protitelesom proti PD1 (pembrolizumab, nivolumab).

Podporna terapija

Podporno zdravljenje je odvisno od uporabljenega režima zdravljenja in pričakovanih neželenih učinkov. Preventivna antibiotika se stopnjuje le pri BEACOPP / priporočljivo je zdravljenje z velikimi odmerki. To velja tudi za profilaktično uporabo faktorja, ki stimulira kolonijo granulocitov (G-CSF). Poleg tega je treba po potrebi opraviti antiemezo in zdravljenje polinevropatije, povezane z zdravili, ali oralnega mukozitisa.

napoved

Napoved Hodgkinovega limfoma je odvisna od stopnje bolezni. Z limfociti bogat podtip ima najugodnejšo prognozo, slab limfocit najslabšo. Trenutno je 95% bolnikov mogoče popolnoma remisirati, približno 90% pa jih je mogoče dolgoročno ozdraviti. Relativno petletno preživetje v letih 2013–2014 je bilo pri ženskah 85% in pri moških 84%, desetletno preživetje žensk 81% in moških 78%.

profilaksa

Ker vzroki Hodgkinovega limfoma niso znani, posebne profilakse ni.

Namigi

V sedanjih smernicah obstaja močno soglasje, da je treba psiho-onkološke ukrepe zdravljenja vključiti v koncept terapije. Vsakemu bolniku s Hodgkinovim limfomom je treba ponuditi možnost psiho-onkološkega pogovora takoj in lokalno.

Da bi odkrili ponovitve v zgodnji fazi, je priporočljivo natančno spremljanje prvič po terapiji (vsake tri mesece v prvem letu in vsakih šest mesecev v drugem do četrtem letu). Od petega leta po terapiji morajo bolniki enkrat letno iti na nadaljnji obisk.