Glioma

opredelitev

Gliomi so redka bolezen. Pri približno polovici bolnikov je diagnosticirana najbolj maligna oblika, glioblastom (GBM), stopnja IV WHO. Gliom je izčrpavajoče in življenjsko nevarno stanje, ker so možgani močno poškodovani in dolgoročna prognoza slaba, razen za bolezni I. stopnje.

Primarni tumorji osrednjega živčevja so vse benigne in maligne novotvorbe, ki izvirajo iz možganov ali hrbtenjače ali okoliških možganskih ovojnic. Primarni tumorji možganov in hrbtenjače predstavljajo le približno 2% vseh vrst raka. Obsegajo široko paleto različnih vrst tumorjev, ki izhajajo iz različnih vrst celic v živčnem sistemu.

Na splošno se najpogostejši možganski tumorji razvijejo iz različnih glialnih celic. Ti "gliomi" skupaj predstavljajo približno 60% vseh primarnih tumorjev v možganih in hrbtenjači. Glede na različne tipe glialnih celic v centralnem živčnem sistemu lahko ločimo več podskupin gliomov:

  • Astrocitomi: z več kot 60% najpogostejši gliomi; Ta oblika raka vključuje glioblastom, najpogosteje diagnosticiran in najbolj maligni tip primarnega možganskega tumorja.
  • Oligodendrogliomi: 10% vseh gliomov, pri čemer pogosto primanjkuje kratkega kraka kromosoma 1 in dolgega kraka 19 kromosoma
  • Ependimomi: 5 do 10% vseh gliomov
  • Mešani gliomi (oligoastrocitomi): 5 do 10% vseh gliomov

Po gliomih meningiomi, ki izvirajo iz možganskih ovojnic, tvorijo drugo najpogostejšo skupino med primarnimi tumorji centralnega živčnega sistema. Najpomembnejši maligni možganski tumor v otroštvu je meduloblastom malih možganov. Najpogostejši tumorji lobanjskih živcev in korenin hrbtenjače so znani kot nevrinomi ali švanomi. Izhajajo iz Schwannovih celic perifernega živčnega sistema.

Različne vrste glioma se bistveno razlikujejo glede na njihovo rastno vedenje, odziv na zdravljenje in prognozo. Razvrstitev in ocena malignosti temelji na značilnostih tkiva (klasifikacija WHO) v povezavi z molekularnimi spremembami.

Epidemiologija

Po podatkih Odbora EU za zdravila sirote [COMP] je novembra 2018 približno 2,6 od 10.000 ljudi v Evropski uniji (EU) imelo gliom. To je skupaj ustrezalo približno 135.000 ljudem in je pod zgornjo mejo za redke bolezni, kar ustreza 5 od 10.000 ljudi. V Nemčiji vsako leto odkrijejo približno 4000 novih primerov pri moških in približno 3200 novih primerov pri ženskah (možganski maligni tumorji [ICD-10: C71], vključno z malignimi novotvorbami možganskih ovojnic [ICD-10: C70] in centralnega živčnega sistema sistem [ICD-10: C72]). Približno 95% primerov je malignih možganskih tumorjev.

Mediana starosti nastopa je 64 let za moške in 67 let za ženske. Moški umrejo pri povprečni starosti 67 let, ženske pri starosti 70 let. Pri obeh spolih se večina primerov bolezni pojavi med 70. in 74. letom starosti. Pri otrocih in mladostnikih (0-19 let) je bila ugotovljena incidenca približno 4%. V vseh starostnih skupinah moški pogosteje razvijejo bolezen kot ženske.

vzroki

Vzroki za razvoj primarnih tumorjev živčnega sistema so večinoma neznani. Tveganje za razvoj glioma povečujejo naslednji dejavniki:

  • Dedne bolezni (<5%), kot so nevrofibromatoza, von Hippel-Lindaujeva bolezen, tuberkulozna skleroza, Lynch in Li Fraumenijev sindrom, sindrom tumorja melanoma živčnega sistema, Ollier-Maffuccijev sindrom in Turcotov sindrom
  • pogost pojav v družinah (približno 5-10%)
  • ionizirajoče sevanje, na primer po terapevtskem sevanju
  • Mobilni telefoni (radijska frekvenčna polja)

Patogeneza

V zadnjih 25 letih so raziskave odkrile na stotine molekularnih sprememb gliomov, ki so najverjetneje zelo zgodaj v razvoju. Mutacije gena IDH (gena za izocitrat dehidrogenazo) se pojavljajo kot ena najzgodnejših genetskih sprememb v razvoju glioma in zdi se, da sprožajo presnovne spremembe z onkogenim potencialom, vendar ne zadostujejo samo za tumorigenezo. Gen ATRX igra pomembno vlogo pri preoblikovanju kromatina in pri regulaciji dolžine telomerov. Zdi se, da genetske spremembe ATRX prispevajo k napredovanju astrocitomov v višje maligne oblike. Mutacije TERT so povezane s povečano aktivnostjo telomeraze. Zdi se, da je presnovna pot na osnovi telomer še en pomemben mehanizem pri nastanku glioma.

Primarni možganski tumorji redko metastazirajo v druge dele telesa, lahko pa se razširijo na druge dele možganov in hrbtenice.

Simptomi

Simptomi in klinična predstavitev gliomov so zelo različni in so odvisni predvsem od lokacije tumorjev in funkcije prizadetih možganskih predelov ter od velikosti in hitrosti rasti tumorja. Glavni simptomi so:

  • Znaki intrakranialnega tlaka z glavobolom, slabostjo in bruhanjem
  • epileptični napadi in žariščni nevrološki izpadi

Subtilne spremembe, ki jih pogosto zaznamo le za nazaj ali samo iz okolja:

  • Sprememba značaja, nihanje razpoloženja
  • Zmanjšanje kognitivnih sposobnosti in zmogljivosti

Diagnoza

Začetna diagnoza

Za potrditev klinične in / ali slikovne diagnoze lahko uporabimo naslednje slikovne metode:

  • Računalniška tomografija (CT)
  • Slikanje z magnetno resonanco (MRI) s kontrastnim sredstvom
  • Aminokislinska pozitronska emisijska tomografija (PET)
  • Uprizoritev

Histološka potrditev z biopsijskim materialom je obvezna.

Za diferencialno diagnozo vnetnih bolezni, vključno z možganskimi abscesi, tumorji zarodnih celic, primarnimi možganskimi limfomi ali možganskimi metastazami, je mogoče opraviti diagnostiko CSF.

Za oceno epilepsije je indicirana elektroencefalografija (EEG).

Nevropsihološki pregled mora biti v diagnozo vključen že v zgodnji fazi in mora vključevati naslednje vidike:

  • kognitivna funkcionalna področja (vključno z višjo zaznavo vida, pozornostjo, spominom, jezikom, obdelavo števil, izvršilnimi funkcijami)
  • kvalitativni opis vedenja
  • Vpliv in utrujenost / utrujenost
  • potencialne „zmedene spremenljivke“, kot so glavoboli, neželeni učinki zdravil ali zmanjšana pripravljenost za napor

Gliomi so v klasifikaciji SZO 2016 opredeljeni histomorfološko in molekularno genetsko in razdeljeni na WHO stopnje od I do IV. V skladu s to klasifikacijo WHO je vsakemu tumorju poleg vrste diagnoze dodeljena ocena WHO. Obstajajo skupno štiri ocene SZO:

  • WHO stopnja I: benigni, počasi rastoči tumor z ugodno prognozo in dobrimi možnostmi za ozdravitev s kirurško odstranitvijo tumorja
  • SZO II. Stopnja: povečana nagnjenost k ponovitvi, možen prehod v maligne tumorje
  • SZO III. Stopnje: po operaciji so potrebne maligne bolezni, obsevanje in / ali kemoterapija
  • SZO IV. Stopnja: zelo maligni, hitro rastoči tumorji z neugodno prognozo, ki so večinoma neozdravljivi s trenutno razpoložljivimi metodami zdravljenja (kirurgija, radioterapija, kemoterapija)

Nadaljnje ukrepanje - RANO (ocena odziva v nevroonkologiji)

Poleg radiološke ocene stanja remisije se uporabljata klinično-nevrološki status in potreba po steroidih. Lestvica NANO (Nevrološka ocena v nevroonkologiji) omogoča preprosto klinično oceno.

Razlika med ostanki tumorskega tkiva in postterapevtskimi učinki po resekciji, radioterapiji ali terapiji z zdravili z MRI ni vedno jasna. Pregled presnove tumorja s pomočjo aminokislinske PET ali MR spektroskopije in MR perfuzije lahko zagotovi dodatne, klinično pomembne informacije.

Delovna skupina RANO nenehno prilagaja radiološka merila, da bi izmerila terapevtske učinke različnih tumorjev v možganih in jih naredila primerljive v študijskih pogojih. Ločuje med merili za visokokakovostne in nizkokakovostne gliome.

V skladu s tem je napredovanje po zaključku kombinirane radio-kemoterapije (RT / CT) pri gliomu visoke stopnje opredeljeno na naslednji način:

  • manj kot 12 tednov po RT / CT:
    o Nova izpostavljenost kontrastnega medija zunaj obsevalnega polja ali nova histološka podpora
    o Pseudoprogresije se pojavijo v 20-30% po RT / CT, običajno v 12 tednih.
  • več kot 12 tednov po RT / CT:
    o Nova absorpcija kontrastnega sredstva zunaj sevalnega polja, ne glede na potrebe po steroidih
    o Povečanje vsote vertikalno poravnanih premerov za ≥ 25% med prvo sliko po radioterapiji (RT) in nadaljnjo sliko ≥ 12 tednov po RT s stabilno ali naraščajočo potrebo po steroidih
    o klinično poslabšanje ne glede na zdravila ali sočasne bolezni
    o Pri bolnikih na antiangiogeni terapiji se pomembno povečanje območja T2 / FLAIR imenuje napredovanje, če ima bolnik stabilno ali povečano potrebo po steroidih in ne domneva nobenih posledic komorbidnosti, npr. napadov.Indikacije množičnega učinka, kot so odstranjevanje žlebov, kompresija prekatov, zgoščevanje korpusnega telesa in infiltracija skorje ter lezije zunaj RT polja, govorijo o resničnem napredovanju tumorja. V primeru dvoma so potrebna nadaljnja snemanja.

Opredelitev remisije (CR, PR):

  • Remisije naj bi trajale ≥ 4 tedne, da bi veljale za resnično remisijo.
  • Pri bolnikih z neizmerljivo boleznijo je stabilna bolezen najboljši status remisije.

Za oceno splošnega stanja in komorbidnosti se priporočajo naslednji instrumenti:

  • Karnofsky Performance in NANO Score
  • MoCA test (Montrealska kognitivna ocena)
  • nevropsihološki postopki

terapijo

Zdravljenje bo odvisno od številnih dejavnikov, vključno z vrsto, velikostjo, stopnjo in lokacijo tumorja. Vključuje lahko kirurške posege, obsevanje ali kemoterapijo in / ali ciljno usmerjene terapije.

Za bolnika je treba pretehtati tveganja in koristi. V terapevtski koncept je treba vključiti zlasti starost, splošno in nevrološko stanje. Terapevtsko je največja možna resekcija glavna prednostna naloga vseh gliomov. Najpomembnejša pooperativna terapija je radioterapija. Snovi s področja citostatikov, antiangiogeneze in eksperimentalnih pristopov so na voljo kot sistematične zdravilne terapije za začetno diagnozo in v primeru ponovitve bolezni.

Molekularni markerji

Ugotovljeni so bili nekateri biomarkerji, ki so lahko v pomoč pri napovedih in odločitvah o klinični terapiji:

  • Mutacije v genu za izocitrat dehidrogenazo (IDH): Prisotnost mutacij IDH v GBM je povezana z daljšim preživetjem.
  • 1p / 19q kodelacija pri anaplastičnih oligodendroglialnih tumorjih: Če te tumorske celice kažejo izgubo genskega materiala tako iz kromosoma 1p kot iz kromosoma 19q, je prognoza boljša kot pri bolnikih, pri katerih tumor ne kaže te nepravilnosti. Zdi se, da je odziv na kemoterapijo in radioterapijo bolj verjeten.
  • Metilacija promotorja MGMT pri GBM pri starejših bolnikih, starih od 65 do 70 let: bolniki z MGMT-metiliranimi gliomi bodo verjetno preživeli dlje kot bolniki, katerih tumorske celice niso metilirane. Poznavanje stanja metilacije tumorja lahko določi izbiro med kemoterapijo in radioterapijo.
  • MGMT sodeluje pri popravilu DNK. Če je odsotna, se tumorske celice ne morejo obnoviti po izpostavljenosti DNK škodljivim sredstvom, kot je temozolomid.
  • Prisotnost mutacije TERT je povezana z agresivno boleznijo in kaže na potrebo po natančnem spremljanju in morebitni dodatni kemoterapiji po odstranitvi tumorja.

Terapije z zdravili

V kemoterapiji se uporabljajo naslednja zdravila:

  • Temozolomid: To alkilirajoče sredstvo je trenutno standardna kemoterapija za večino bolnikov.
  • Lomustin (kloroetil-cikloheksil-nitrozo-sečnina [CCNU])
  • Prokarbazin / Lomustin / Vinkristin (tako imenovana shema PCV)

Niti antiangiogena terapija (bevacizumab) niti imunoterapije doslej niso mogli doseči bistveno pozitivnih rezultatov.

Spodaj navedena zdravila je odobrila Uprava za prehrano in zdravila (FDA) kot izdelke za zdravljenje redkih bolezni:

  • 5-aminolevulinska kislina (Gleolan): optično slikovno sredstvo, indicirano pri bolnikih z gliomom (pri predoperativnem slikanju domnevno stopnja III ali IV SZO) kot pripomoček za vizualizacijo malignega tkiva med operacijo
  • Polifeprosan 20 s karmustinom (bis-kloroetil-nitrozo-sečnina [BCNU]) (Gliadel): razširitev indikacije na bolnike z malignim gliomom, ki so na primarni kirurški resekciji
  • Temozolomid (Temodar): zdravljenje odraslih bolnikov z na novo diagnosticiranim multiformnim glioblastomom sočasno z radioterapijo in nato kot vzdrževalno zdravljenje

Evropski portal za redke bolezni Orphanet vsebuje 94 vnosov za zdravila s statusom zdravil sirot, ki še niso bila odobrena [11].

Terapija relapsa

Trenutno ni standardov za zdravljenje ponovljenih gliomov. Posamezni bolniki imajo koristi od ponavljajočih se kirurških posegov. O ponovnem obsevanju je treba razpravljati glede na časovni interval, odmerek predhodnega obsevanja in trenutni obseg obsevanja. Zlasti pomembno je, ali je ponovitev v ali pred starim ciljnim volumnom.

Pri gliomih III. Stopnje WHO samo z RT kot prvovrstno terapijo je bila dokazana učinkovitost sistemske terapije za ponovitev bolezni. Monoterapija z nitrosourea, kemoterapija s PCV in temozolomid bi morali biti približno enakovredni. Ponovna izpostavljenost temozolomidu je odvisna od časovnega intervala med predhodnim zdravljenjem. Verjetno bo uspešnejše, če bo to trajalo več kot eno leto in če bo prisoten tudi status metiliranega MGMT promotorja (gen za metil transferazo DNA metil gvanina). Na splošno so koristi kemoterapije druge linije manj izrazite kot koristi prve terapije.

Bevacizumab, protitelo za intravensko uporabo proti VEGF, je bilo odobreno za različne solidne tumorje, vključno s ponavljajočimi se GBM, v ZDA, Kanadi in Švici, ne pa tudi v EU. Do zdaj ni bila dokazana nobena korist za preživetje snovi niti pri na novo diagnosticiranem niti pri ponovljenem GBM. Vendar bevacizumab pri ponovitvi bolezni podaljša preživetje brez napredovanja bolezni in zmanjša potrebe po steroidih.

Potencialno uporabne, čeprav na splošno manj učinkovite snovi v ponovitvi bolezni so paklitaksel, irinotekan, karboplatin ali kombinacija etopozida z derivatom platine. Veliko upanja je v različnih imunoterapevtskih pristopih. V prvi randomizirani študiji pa nivolumab v primerjavi z bevacizumabom ni povzročil podaljšanja celotnega časa preživetja pri recidivih GBM.

Podporna in paliativna terapija

Koncept terapije za bolnike z gliomom mora upoštevati naslednje vidike:

  • epileptični napad
  • Simptomi intrakranialnega tlaka
  • Profilaksa tromboze
  • antiemetična terapija kot del kemoterapije
  • psiho-onkološka podpora bolnikom in svojcem
  • nadzor analgetičnih simptomov
  • Delirijska terapija

napoved

Absolutna 5-letna stopnja preživetja za celotno skupino (ICD-10: C70-C72) je podana kot 19% (moški) in 21% (ženske), relativna petletna stopnja preživetja, ki upošteva umrljivost prebivalstva je 21% (moški) in 22% (ženske). Relativna 10-letna stopnja preživetja je 15% (moški) in 19% (ženske).

Povprečno preživetje je močno odvisno od histomorfoloških ugotovitev (ocena WHO) in statusa molekularnih markerjev, kot sta mutacija IDH in metilacijski status MGMT.

profilaksa

Za gliom ni priznanih preventivnih ukrepov ali ukrepov za zgodnje odkrivanje.

Namigi

Tumorji CNS v otroštvu in mladosti

Na voljo so posebne smernice S1 za glavne simptome in diagnozo tumorjev centralnega živčnega sistema ter za gliome z nizko stopnjo malignosti pri otrocih in mladostnikih [2, 3].

Zdravljenje otrok in mladostnikov z zelo malignim gliomom običajno poteka v okviru študij optimizacije terapije [5].